乙型肝炎病毒感染是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，而其表面抗原（HBsAg）是決定病毒入侵、復(fù)制和包裝的關(guān)鍵蛋白。自乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)以來，這個(gè)蛋白就備受關(guān)注，但其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特性和多樣化的組裝形態(tài)，一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)未解的謎題。中國(guó)科學(xué)院院士、清華大學(xué)教授饒子和，上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授王權(quán)，中國(guó)食品藥品檢定研究院研究員胡忠玉等人聯(lián)合攻關(guān)，近日成功解析了HBsAg的三維結(jié)構(gòu)，為疫苗的優(yōu)化、中和性抗體構(gòu)效關(guān)系的理解提供了重要依據(jù)，有望推動(dòng)乙肝治療進(jìn)入新階段。
相關(guān)研究成果以“乙型肝炎病毒亞病毒顆粒的固有對(duì)稱性和分子柔性”為題，于日前在《科學(xué)》雜志發(fā)表。
饒子和介紹，乙肝病毒的表面抗原是決定病毒入侵、復(fù)制和包裝的關(guān)鍵蛋白，也是診斷感染和評(píng)估臨床功能性治愈的重要指標(biāo)。HBsAg是乙肝病毒編碼的一種十分獨(dú)特的分子，它能夠自發(fā)聚合形成形態(tài)多樣的病毒顆粒，甚至產(chǎn)生大量無基因組的“誘餌”亞顆粒，遠(yuǎn)超感染性完整病毒顆粒4個(gè)數(shù)量級(jí)以上，干擾人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫耗竭。
歷經(jīng)多年攻關(guān)，基于對(duì)冷凍電鏡單顆粒分析理論的深刻理解和分析軟件的創(chuàng)新發(fā)展，憑借獨(dú)特的軟件和算法，研究團(tuán)隊(duì)最終解析了HBsAg的三維結(jié)構(gòu)。該研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自組裝體表現(xiàn)出的高度結(jié)構(gòu)柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多樣寡聚形態(tài)的分子基礎(chǔ)。基于其在亞病毒顆粒表面一種典型三聚體和三種不同四聚體局部組裝模式的觀察和分析，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)球形顆粒如何延展形成更長(zhǎng)的管狀微絲結(jié)構(gòu)，以及如何與內(nèi)部核衣殼相適配組裝形成完整病毒的分子機(jī)制進(jìn)行了解讀。
據(jù)了解，乙肝表面抗原是乙肝重組疫苗的主要成分，是中和性抗體的主要靶標(biāo)，對(duì)于乙肝防治具有重要意義。這一研究不僅解決了結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)期謎題，還為疫苗的評(píng)價(jià)、中和性抗體構(gòu)效關(guān)系的理解提供了重要依據(jù)，有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜組裝的小分子藥物以及引導(dǎo)表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合體的研發(fā)。
