從微生物基因組中挖掘并生物合成出具有全新作用機制的抗真菌候選藥物Mandimycin，突破了該類藥物作用機制的固有理解。近日獲悉，中國藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國重點實驗室王宗強教授團(tuán)隊聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授，3月20日在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature以全文Article形式在線發(fā)表題為A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究論文，并在Nature官網(wǎng)專題報道。

每年，全球約170萬人死于侵襲性真菌感染，其中，耐藥真菌感染的病死率高達(dá)30%～80%。傳統(tǒng)抗真菌藥物（如兩性霉素B、唑類、棘白菌素類等）因毒性大、靶點單一且易誘導(dǎo)耐藥性，逐漸陷入治療瓶頸。2024年，世界衛(wèi)生組織首次發(fā)布全球優(yōu)先真菌病原體清單，呼吁加快新型抗真菌藥物研發(fā)。

王宗強教授作為中國藥科大學(xué)興藥領(lǐng)軍人才，長期致力于原創(chuàng)抗感染微生物藥物發(fā)現(xiàn)與成藥性研究，通過開發(fā)不依賴于活性篩選的技術(shù)手段，從微生物（宏）基因組中挖掘微生物來源的藥物。

王宗強教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，為了在自然環(huán)境中保持競爭優(yōu)勢，抗生素產(chǎn)生菌已經(jīng)進(jìn)化出一套策略：通過分子修飾不斷優(yōu)化抗生素結(jié)構(gòu)，以對抗耐藥菌。通過基因組挖掘優(yōu)勢生物合成基因簇，有望突破基于活性篩選的傳統(tǒng)抗生素研發(fā)瓶頸，發(fā)現(xiàn)具有新機制、新結(jié)構(gòu)的抗耐藥分子。基于這一“細(xì)菌逆向進(jìn)化理論”，王宗強教授團(tuán)隊構(gòu)建了一個包含31.6萬株微生物基因組的龐大數(shù)據(jù)庫，收集170多萬條生物合成基因簇，并利用生物信息技術(shù)鎖定了關(guān)鍵的生物合成基因簇。通過復(fù)雜的生物合成過程，成功制備出Mandimycin。

Mandimycin 有三大特點。廣譜強效：對包括多重耐藥的耳念珠菌在內(nèi)的幾乎所有真菌，均表現(xiàn)出顯著的殺菌活性。誘導(dǎo)耐藥試驗未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，預(yù)示其在臨床應(yīng)用中的耐藥率極低。機制創(chuàng)新：通過雙糖基側(cè)鏈的修飾，Mandimycin能夠靶向多種磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和磷脂甘油），有效破壞真菌細(xì)胞膜。這一新機制不僅增強了對耐藥真菌的抗擊能力，還顯著降低了靶向甾醇所帶來的潛在副作用。安全性提升：動物實驗表明，在相同的殺菌條件下，Mandimycin的腎毒性和溶血性明顯低于兩性霉素B，同時其水溶性顯著提高，為克服傳統(tǒng)藥物的毒副作用開辟了新路徑。

由于其獨特的結(jié)構(gòu)特征和新穎的作用靶點，Mandimycin 具有極大的開發(fā)潛力，有望成為應(yīng)對臨床耐藥真菌感染的新一代抗生素。盡管Mandimycin的發(fā)現(xiàn)為抗真菌藥物感染帶來了新的思路，但其靶向磷脂的機制也可能帶來潛在的安全性問題。研究團(tuán)隊計劃進(jìn)一步探究其毒理機制，并全面評估其臨床安全性與有效性。

本研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的支持。中國藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國重點實驗室博士研究生鄧啟森、李銀川為該論文共同第一作者，王宗強教授和尚卓教授為共同通訊作者，王宗強教授為最后通訊作者，中國藥科大學(xué)為論文第一完成單位。