北京時間2024年3月12日，Nature（《自然》）以加速預(yù)覽形式在線發(fā)表了武漢大學藥學院、泰康生命醫(yī)學中心、武漢大學中南醫(yī)院王隆飛教授團隊關(guān)于Gabija免疫系統(tǒng)防御機制的最新研究論文，題為Structures and activation mechanism of the Gabija anti-phage system。王隆飛教授和華中科技大學生命學院朱斌教授為該論文的共同通訊作者，武漢大學藥學院博士生李靜、華中科技大學生命學院博士后成銳、武漢大學藥學院副研究員王之明為共同第一作者。武漢大學為文章第一完成單位。
Gabija系統(tǒng)是自然界已知豐度第三，僅次于限制修飾系統(tǒng)和CRISPR系統(tǒng)的原核生物免疫系統(tǒng)，僅由GajA和GajB兩個基因組成卻可以高效免疫各類烈性噬菌體的侵染，是自然界最廣譜高效且精簡的免疫系統(tǒng)之一。GajA蛋白是一種序列特異性的核酸內(nèi)切酶，且活性可以被ATP抑制，GajB蛋白是一種解旋酶類似物，可以水解ATP提供能量。近期已有兩篇Nature研究論文報道了噬菌體逃逸Gabija系統(tǒng)防御的結(jié)構(gòu)與機制，Gabija免疫機制受到高度關(guān)注，但其抵抗噬菌體侵染的分子機制尚未闡釋清楚。
該研究采用單顆粒冷凍電鏡和生物化學等技術(shù)手段，首次捕捉到了GajA核酸酶與DNA結(jié)合的激活狀態(tài)和與ATP結(jié)合的抑制狀態(tài)，從分子層面完整的闡釋了Gabija系統(tǒng)的工作機制。Gabija系統(tǒng)在細胞正常生理狀態(tài)下被ATP抑制，在細菌受到噬菌體侵染后，由于噬菌體的快速復(fù)制消耗大量ATP，使得GajA不再受到ATP抑制。GajA四聚體兩端的Toprim結(jié)構(gòu)域向兩邊打開以方便DNA的結(jié)合，DNA在切割位點附近發(fā)生彎曲，以便于GajA的切割。帶切口的DNA又可以激活GajB的ATP水解活性，兩種酶活性巧妙配合最終導致細菌死亡和噬菌體感染的流產(chǎn)。因此，Gabija系統(tǒng)可能是以代謝物的耗竭作為危險信號，是一種獨特的原核生物免疫系統(tǒng)。該研究加深了人們對自然免疫系統(tǒng)的理解，為探索代謝物作為免疫防御的潛在危險信號提供了新的研究方向。
