從微生物基因組中挖掘并生物合成出具有全新作用機(jī)制的抗真菌候選藥物Mandimycin，突破了該類(lèi)藥物作用機(jī)制的固有理解。近日獲悉，中國(guó)藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授，3月20日在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature以全文Article形式在線發(fā)表題為A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究論文，并在Nature官網(wǎng)專(zhuān)題報(bào)道。
每年，全球約170萬(wàn)人死于侵襲性真菌感染，其中，耐藥真菌感染的病死率高達(dá)30%～80%。傳統(tǒng)抗真菌藥物（如兩性霉素B、唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)等）因毒性大、靶點(diǎn)單一且易誘導(dǎo)耐藥性，逐漸陷入治療瓶頸。2024年，世界衛(wèi)生組織首次發(fā)布全球優(yōu)先真菌病原體清單，呼吁加快新型抗真菌藥物研發(fā)。
王宗強(qiáng)教授作為中國(guó)藥科大學(xué)興藥領(lǐng)軍人才，長(zhǎng)期致力于原創(chuàng)抗感染微生物藥物發(fā)現(xiàn)與成藥性研究，通過(guò)開(kāi)發(fā)不依賴(lài)于活性篩選的技術(shù)手段，從微生物（宏）基因組中挖掘微生物來(lái)源的藥物。
王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，為了在自然環(huán)境中保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，抗生素產(chǎn)生菌已經(jīng)進(jìn)化出一套策略：通過(guò)分子修飾不斷優(yōu)化抗生素結(jié)構(gòu)，以對(duì)抗耐藥菌。通過(guò)基因組挖掘優(yōu)勢(shì)生物合成基因簇，有望突破基于活性篩選的傳統(tǒng)抗生素研發(fā)瓶頸，發(fā)現(xiàn)具有新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的抗耐藥分子。基于這一“細(xì)菌逆向進(jìn)化理論”，王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)包含31.6萬(wàn)株微生物基因組的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)，收集170多萬(wàn)條生物合成基因簇，并利用生物信息技術(shù)鎖定了關(guān)鍵的生物合成基因簇。通過(guò)復(fù)雜的生物合成過(guò)程，成功制備出Mandimycin。
Mandimycin 有三大特點(diǎn)。廣譜強(qiáng)效：對(duì)包括多重耐藥的耳念珠菌在內(nèi)的幾乎所有真菌，均表現(xiàn)出顯著的殺菌活性。誘導(dǎo)耐藥試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，預(yù)示其在臨床應(yīng)用中的耐藥率極低。機(jī)制創(chuàng)新：通過(guò)雙糖基側(cè)鏈的修飾，Mandimycin能夠靶向多種磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和磷脂甘油），有效破壞真菌細(xì)胞膜。這一新機(jī)制不僅增強(qiáng)了對(duì)耐藥真菌的抗擊能力，還顯著降低了靶向甾醇所帶來(lái)的潛在副作用。安全性提升：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在相同的殺菌條件下，Mandimycin的腎毒性和溶血性明顯低于兩性霉素B，同時(shí)其水溶性顯著提高，為克服傳統(tǒng)藥物的毒副作用開(kāi)辟了新路徑。
由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征和新穎的作用靶點(diǎn)，Mandimycin 具有極大的開(kāi)發(fā)潛力，有望成為應(yīng)對(duì)臨床耐藥真菌感染的新一代抗生素。盡管Mandimycin的發(fā)現(xiàn)為抗真菌藥物感染帶來(lái)了新的思路，但其靶向磷脂的機(jī)制也可能帶來(lái)潛在的安全性問(wèn)題。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步探究其毒理機(jī)制，并全面評(píng)估其臨床安全性與有效性。
本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。中國(guó)藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生鄧啟森、李銀川為該論文共同第一作者，王宗強(qiáng)教授和尚卓教授為共同通訊作者，王宗強(qiáng)教授為最后通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文第一完成單位。
